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小鼠模型携带端粒酶基因的基因治疗载体不会增加患癌症的风险
发布时间:2019/10/21 15:35:38
 

小鼠模型携带端粒酶基因的基因治疗载体不会增加患癌症的风险

       科学方面的负面结果和发现也许没有什么新闻价值,但同样重要。特别是在这种情况下,当他们证明针对特发性肺纤维化和与短端粒相关的其他疾病的可能的新治疗途径实际上是安全的时。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员在一项新研究中表明,他们开发的端粒酶基因疗法已证明对端粒过度缩短和衰老引起的疾病有效,并且不会引起小鼠癌症或增加罹患癌症的风险,即使在容易患癌症的环境中也是如此。

      该论文已发表在《PLoS Genetics》杂志上来自端粒和端粒酶集团的Miguel AngelMuñoz和Paula Martinez参加了由CNIO的Maria A. Blasco领导。在这项研究中,CNIO研究人员还与巴塞罗那自治大学基因治疗中心(CBATEG)的FàtimaBosch合作。

      CNIO的端粒和端粒酶小组多年来一直在研究使用端粒酶治疗与端粒缩短相关的病理过程以及与衰老相关的疾病(心血管疾病和神经退行性疾病等)甚至衰老过程本身的可能性。在2012年,他们设计了一种高度创新的策略:使用腺相关病毒(AAV)重新激活端粒酶基因的基因疗法。这些基因治疗载体未整合到宿主细胞的基因组中,因此端粒酶仅在稀释载体之前的几个细胞分裂过程中才发挥其端粒修复作用。以这种方式,与端粒酶活化相关的潜在风险,例如促进癌症,被最小化。但是到什么程度呢?端粒酶的潜在医学用途仍然与担心可能增加的癌症风险相冲突。

      现在发表的论文通过将基因疗法应用于动物模型(小鼠,可繁殖人类肺癌,因此已经具有更大的患上这种疾病的风险)的方法,专门解决了这个问题。结果是负面的:“通过[这种基因疗法]激活端粒酶不会增加罹患癌症的风险”,甚至在那些小鼠被迫在较短时间内出现肿瘤的小鼠中也没有。

      Blasco指出:“这些发现表明,即使在促肿瘤的情况下,端粒酶基因治疗似乎也是安全的。”“在我们的研究中,我们已经看到这种基因疗法不会增加罹患癌症的风险,但是我们希望进行所谓的'杀手实验',该实验为您的假设成立提供了最糟糕的条件。如果它能够在这种情况下幸存下来,则该假说确实是可靠的,这就是我们选择这些小鼠的原因;它们是自发性发展为一种类似于人类的肺癌的动物,这种肺癌通常不会在正常小鼠中出现。我们无法想到任何其他实验可以更好地证明这种疗法的安全性。”

      如何使用一把双刃剑

      端粒位于染色体的末端,在人体每个细胞的核中。每次细胞分裂时,端粒变短,而当这种缩短变得过度时,细胞将停止分裂,其来源的组织将不再再生。我们知道端粒缩短在衰老中起着关键作用:在动物模型和人类中,已经证明个体年龄越大,端粒越短。还已经证明,与端粒有关的基因突变会引起一系列称为端粒综合征的疾病,包括再生障碍性贫血和特发性肺纤维化。

端粒酶是修复端粒的酶,我们都有产生它的基因。通常,端粒酶仅在胚胎发育过程中才有活性(特别是在所谓的多能细胞中),但出生后几天,其表达却被沉默。在健康的成年人中,大多数细胞不包含端粒酶:每次细胞分裂后它们的端粒都无法修复,这就是为什么它们比年轻个体短的原因。癌细胞是一种例外,癌细胞中的端粒酶是有活性的,这实际上是这些细胞大量分裂的原因之一:它们的端粒永远不会缩短到足以阻止分裂的程度,因此,癌细胞实际上是永生的。

      端粒酶一直被视为一把双刃剑:通过修复端粒,我们可以预防衰老的原因之一以及一系列疾病,但它也可能促进新兴肿瘤的无节制分裂,从而导致癌症。

      CNIO的研究人员目睹了端粒酶的作用:2001年,他们创造了第一只表达成年端粒酶的转基因小鼠,他们发现随着年龄的增长,癌症的发病率可能会略有增加。但是在2008年,他们证明,除了表达端粒酶之外,它们还可以增强对癌症的抵抗力,因此端粒酶的转基因动物的衰老也更慢,寿命可以延长40%。该策略不适用于人类,因为它将需要从胚胎阶段修饰基因组。

      可能适用于人类的是基因疗法,该疗法可在单次局部注射后在需要时激活端粒酶。到目前为止,研究人员已经设法证明,端粒酶的这种基因疗法已被证明对小鼠有效,可预防梗塞-促进心脏组织的再生-再生障碍性贫血和特发性肺纤维化。

      在所有情况下,端粒酶基因治疗已被证明具有治疗作用。特别是在肺纤维化的情况下,端粒酶能够阻止这种疾病在动物模型中的进展,这可能是最引人注目的结果之一。尽管接受基因治疗的小鼠均未罹患更多的癌症,但CNIO小组希望进行实验以消除任何疑虑,并使其可以基于端粒酶的安全疗法获得专利,以加快端粒酶在治疗中的临床应用目前无法治愈的疾病。

文章来源:生物帮

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